Wolframi sündroom (WS) on haruldane pärilik neurodegeneratiivne haigus, mida põhjustab bialleelne mutatsioon WFS1 geenis, mis kodeerib transmembraanset glükoproteiini Wolframiin (WFS1), kuid täpne arusaam haiguse mehhanismist on veel puudulik. Sündroomi sümptomiteks on lapseeas avalduv esimese tüübi diabeet ja nägemiskaotus (progressiivse optilise närvi atroofia tõttu). Sageli kaasneb WFS1 puudusega ka kuulmiskadu ja neuropsühhiaatrilised häired. WFS1 geen avaldub mitmes koes, kuid ajutüvi ja hipokampus on ühed WS-ist kõige rohkem mõjutatud piirkonnad. WFS1 on seotud Ca2+ homöostaasi ja endoplasmaatilise retiikulumi stressivastusega. Lisaks on Tartu Ülikooli teadlased varasemalt näidanud, et Wfs1-puudulikkusega rottidel on reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteem (RAAS) oluliselt mõjutatud – kahe olulise RAAS retseptori ekspressioon on pärsitud. RAAS reguleerib näiteks kehavedelike kogust ja vererõhku ning selle probleeme on seostatud vähi, diabeedi ja neurodegeneratiivsete haigustega.
Wolframi sündroomil puudub ravi, kuid on leitud erinevaid potentsiaalseid haiguse kulgu aeglustavaid ravimeid, mis on teiste haiguste raviks välja töötatud. Meie kliendid Tartu Ülikoolist uurisid, kas RAAS on WS rottidel kesknärvisüsteemis mõjutatud ning kuidas diabeedi raviks loodud liraglutiid (LIR) mõjutab RAAS geeniekspressiooni. Selgus, et WS rottidel on võrreldes tervete (wild-type) rottidega alla reguleeritud mitu olulist RAAS geeni. Nende geenide produktid osalevad muuhulgas nii põletikuvastuses kui ka mõjutavad rakkude paljunemist, ellujäämist ja aju plastilisust. Kokkuvõtvalt võib funktsionaalse WFS1 kadu põhjustada häireid AGTR2- ja BDKRB1-vahendatud (olulised RAA-süsteemi retseptorid) signaalides ning kahjustada nende neuroprotektiivseid toimeid, sealhulgas raku regenereerumist, ER stressi ja põletikulist vastust. Samas ei ole need muutused erinevates aju piirkondades ühtsed.
Lisaks on äärmiselt oluline tulemus, et reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi komponentide ekspressioon WS rottides sõltub stressist – krooniline stress võib süvendada Wfs1 puudulikkuse negatiivset mõju RAA-süsteemile ja haiguse kulgu kiirendada. Samuti selgus, et pikaajaline LIR ravi ei normaliseerinud RAAS geenide ekspressiooni WS rottide ajus. See tähendab, et LIR neuroprotektiivne mõju tuleneb tõenäoliselt mõne teise signaliseerimisraja modifitseerimisest. Iga samm haiguse mehhanismi mõistmise suunas on oluline samm efektiivse ravi jaoks.
Elame kaasa kõigile arengutele haruldaste haiguste ravis!
Kasutatud Thermo Fisheri tooted:
- SuperScript™ III Reverse Transcriptase
- QuantStudio 12K Flex Real-Time PCR System
- Taqman Gene Expression Mastermix
- TaqMan Gene Expression Assays:
- Ace (angiotensin I converting enzyme; Rn00561094_m1)
- Ace2 (angiotensin I converting enzyme 2; Rn01416293_m1)
- Agtr1a (angiotensin II receptor, type 1a; Rn02758772_s1)
- Agtr1b (angiotensin II receptor, type 1b; Rn02132799_s1)
- Agtr2 (angiotensin II receptor, type 2; Rn00560677_s1)
- Bdkrb1 (bradykinin receptor B1; Rn02064589_s1), Bdkrb2 (bradykinin receptor B2; Rn01430057_m1)
- Mas1 (MAS1 proto-oncogene G protein-coupled receptor; Rn00562673_s1)
Artikkel on vabalt kättesaadav siit: Genes | Free Full-Text | Chronic Stress Alters Hippocampal Renin-Angiotensin-Aldosterone System Component Expression in an Aged Rat Model of Wolfram Syndrome (mdpi.com)
